Гидрохлоротиазид+Лозартан, 12.5 мг+50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 12,5 мг + 50 мг/25 мг + 100 мг содержит:

Ядро:

Действующие вещества:

Гидрохлоротиазид 12,50 мг/25,00 мг Лозартан калия 50,00 мг/100,00 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Гипромеллоза, макрогол-4000, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), тальк

Таблетки 12,5 мг+50 мг

Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета, с риской на одной стороне.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Таблетки 25 мг+100 мг

Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Гипотензивное средство комбинированное (ангиотензина II рецепторов антагонист+диуретик).

Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан

Действующие вещества препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан оказывают аддитивное антигипертензивное действие снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени чем каждый из компонентов в отдельности. Считается что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП) стимулирует секрецию альдостерона увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови.

Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия связанной с приемом диуретика.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.

Комбинация гидрохлоротиазида и лозартана способствует уменьшению выраженности гиперурикемии вызванной диуретиком.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора.

Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.

При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов в надпочечниках почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов с которыми связывается ангиотензин II но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как в условиях in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан -17% плацебо - 19%) не имеют отношения к действию лозартана.

Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан является комбинированным препаратом гидрохлоротиазида и лозартана. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка лозартан в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает риск сердечнососудистой заболеваемости и смертности что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом они увеличивают экскрецию натрия и хлора и следовательно выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей крови (ОЦК) вследствие чего увеличивается активность ренина и концентрация альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия почками и снижению содержания калия в плазме крови (гипокалиемия).

Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция почками. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее концентрацию в плазме крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов. Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияние не оказывают.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации (С_mах) лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85% а через 24 часа после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина ведет к увеличению АРП. Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови.

При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_mах лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент который инактивирует брадикинин. Исследование в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I ангиотензин II и брадикинин показало что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов обусловленных действием брадикинина не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются АРА II они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг в которое включались здоровые добровольцы (мужчины) прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом который был более выражен при малосолевой диете и по-видимому не был связан с подавлением ранней реабсорбции ионов натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с АГ протеинурией (не менее 2 г/24 часа) без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%) фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с АГ принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150мг/сут не вызывал клинически значимых изменений сывороточной концентрации триглицеридов натощак общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило менее 04 мг/дл) сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды сравнивались эффекты лозартана в дозах 25 мг/сут 10 мг/сут 25 мг/сут и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 мг/сут и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты которые сохранялись на протяжении всего исследования.

Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления среднего системного АД и частоты сердечных сокращений. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентраций альдостерона и норадреналина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема гидрохлоротиазида внутрь в дозе 100 мг С_mах в плазме крови достигается через 15-25 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения почками (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (Т_1/2) составляет от 56 до 148 часов (в среднем 64 часа).

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%.

Средние С_mах лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана при внутривенном введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения лозартана меченного радиоактивным углеродом (¹⁴С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов участвовавших в исследовании.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты в том числе два основных метаболита образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 приблизительно 2 и 6-9 часов соответственно.

При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58% - в кале. После внутривенного введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% - в кале.

- Артериальная гипертензия (пациентам которым показана комбинированная терапия).

- Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан принимается внутрь вне зависимости от времени приема пищи 1 раз в сутки. Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан показана пациентам у которых при раздельном применении гидрохлоротиазида или лозартана не обеспечивается адекватный контроль АД.

Рекомендуется титрование дозы гидрохлоротиазида и лозартана перед переводом пациента на терапию препаратом Гидрохлоротиазид + Лозартан. При необходимости (при неадекватном контроле АД) может быть рассмотрен вопрос перевода пациента с монотерапии лозартаном на терапию препаратом Гидрохлоротиазид + Лозартан.

Начальная и поддерживающая доза - 1 таблетка препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан (гидрохлоротиазид 125 мг + лозартан 50 мг).

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х недель терапии. Для достижения более выраженного эффекта возможно увеличение дозы препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан (гидрохлоротиазид 25 мг + лозартан 100 мг) 1 раз в сутки.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациентам у которых не удалось достичь целевых уровней АД на фоне приема лозартана 50 мг/сутки требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (125 мг) (1 таблетка препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан гидрохлоротиазид 125 мг + лозартан 50 мг).

При необходимости следует увеличить дозу лозартана до 100 мг/сут принимаемую одновременно с гидрохлоротиазидом в дозе 125 мг/сут в дальнейшем - увеличить дозу до 1 таблетки препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан содержащей гидрохлоротиазид 25 мг и лозартан 100 мг 1 раз в сутки.

При необходимости дополнительного снижения АД следует добавить другие гипотензивные препараты.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов находящихся на гемодиализе

Не требуется подбор начальной дозы препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан не рекомендуется назначать пациентам находящимся на гемодиализе. Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан не должен применяться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов со сниженным ОЦК

Перед началом терапии препаратом Гидрохлоротиазид + Лозартан необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется подбора дозы препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан у пациентов пожилого возраста.

Гидрохлоротиазид + Лозартан

Лекарственные препараты воздействующие непосредственно на РААС могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода поэтому при диагностировании беременности препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения комбинации гидрохлоротиазид + лозартан у беременных женщин доклинические исследования на животных показали что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода зависящая от развития РААС появляется во втором триместре поэтому риск для плода возрастает если препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств воздействующих на РААС во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа анурию артериальную гипотензию почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств воздействующих на РААС во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами воздействующими на РААС и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами воздействующими на РААС необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными чьи матери принимали препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан во время беременности с целью контроля артериальной гипотензии олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений как желтуха нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения.

Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида при беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отеков артериальной гипертензии или преэклампсии) так как он увеличивает риск снижения ОЦК и развития плацентарной гипоперфузии но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид + Лозартан

Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка находящегося на грудном вскармливании следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан с учетом необходимости его приема для матери.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко. Применение гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым то следует прекратить грудное вскармливание.

Лозартан

Неизвестно выделяется ли лозартан с грудным молоком.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата.

- Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

- Анурия.

- Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Одновременное применение с алискиреном и препаратами содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/173 м² площади поверхности тела).

- Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

- Рефрактерная гипокалиемия гипонатриемия гиперкальциемия.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

- Дефицит лактазы непереносимость лактозы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции так как в состав препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан входит лактоза.

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки гиперкалиемия состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения) аортальный или митральный стеноз гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA) ХСН с угрожающими жизни аритмиями ишемическая болезнь сердца (ИБС) цереброваскулярные заболевания первичный гиперальдостеронизм ангионевротический отек в анамнезе артериальная гипотензия нарушения функции печени нарушения функции почек нарушения водно-электролитного баланса пациентам со сниженным ОЦК (например получающим лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью развития симптоматической артериальной гипотензии гипокалиемия гипонатриемия гиперкальциемия удлинение интервала QT на ЭКГ одновременное применение лекарственных препаратов которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" и увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ одновременное применение сердечных гликозидов и лекарственных препаратов способных вызывать гипокалиемию аллергические реакции на пенициллин в анамнезе гиперпаратиреоз гиперурикемия подагра острый приступ миопатии и закрытоугольной глаукомы немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

В клинических исследованиях с препаратами комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не наблюдалось нежелательных реакций специфичных для данной комбинации.

Нежелательные реакции ограничивались теми о которых уже сообщалось при применении гидрохлоротиазида и/или лозартана в монотерапии. Суммарная частота нежелательных реакций о которых сообщалось при применении данной комбинации была сопоставима с таковой при применении плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов принимавших плацебо.

В целом лечение комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении АГ головокружение было единственной связанной с приемом препарата нежелательной реакцией частота которой превышала таковую при приеме плацебо больше чем на 1%.

Как было показано в контролируемых клинических исследованиях гидрохлоротиазид в комбинации с лозартаном в целом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение слабость/повышенная утомляемость.

В ходе пострегистрационного применения данной комбинации проведенных клинических исследований и/или пострегистрационного применения отдельных активных компонентов комбинации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения анемия апластическая анемия гемолитическая анемия лейкопения агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактические реакции ангионевротический отек в том числе отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица губ глотки и/или языка у пациентов принимавших лозартан наблюдались редко (> 001% и <01 % случаев) у некоторых из этих пациентов имелись указания на развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных средств в том числе ингибиторов АПФ.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия гипергликемия гиперурикемия нарушения баланса электролитов крови в том числе гипонатриемия и гипокалиемия.

Нарушения психики: бессонница беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия головная боль мигрень парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: ксантопсия преходящее нарушение фокусировки зрения.

Нарушения со стороны сердца: ощущение сердцебиения тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: дозозависимые ортостатические эффекты некротический ангиит (васкулит) кожный васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: кашель заложенность носа фарингит нарушения со стороны носовых пазух (синусит) инфекции верхних дыхательных путей респираторный дистресс-синдром взрослых (включая пневмонит и отек легких).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: диспепсия боль в животе эзофагеальный рефлюкс желудочно-кишечная колика диарея запор тошнота рвота панкреатит сиаладенит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь кожный зуд пурпура (в том числе пурпура Шенлейн-Геноха) токсический эпидермальный некролиз крапивница эритродермия фотосенсибилизация волчаночноподобный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине мышечные судороги мышечные спазмы миалгия артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: глюкозурия нарушение функции почек интерстициальный нефрит почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди отеки недомогание лихорадка слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: нарушения функции печени (редко повышение активности аланинаминотрансферазы [АЛТ] в плазме крови).

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях на фоне приема комбинации гидрохлоротиазид + лозартан редко наблюдались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей.

Гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови > 55 мэкв/л) наблюдалась у 07% пациентов однако в данных исследованиях не было необходимости отмены комбинации гидрохлоротиазид + лозартан из-за возникновения гиперкалиемии.

Повышение активности АЛТ в плазме крови наблюдалось редко и обычно возвращалось к норме после отмены терапии.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия гипонатриемия гипохлоремия).

Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия снижение АД шок;
• со стороны нервной системы: слабость спутанность сознания головокружение и спазмы икроножных мышц парестезия нарушения сознания усталость;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота рвота жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия олигурия или анурия (вследствие гемоконцентрации);
• лабораторные показатели: гипогликемия гипонатриемия гипохлоремия алкалоз повышенная концентрация остаточного азота мочевины в плазме крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий натрий). При дыхательной недостаточности показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе однако степень его выведения не установлена.

Лозартан

Симптомы

Сведения о передозировке лозартана ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение

Симптоматическая терапия. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов требующие особого внимания

Препараты способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами как:

- антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин гидрохинидин дизопирамид прокаинамид);

- антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид ибутилид бретилия тозилат) соталол дронедарон амиодарон;

- другие (неантиаритмические) лекарственные средства такие как:

• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин циамемазин левомепромазин тиоридазин трифлуоперазин флуфеназин) бензамиды (амисульприд
• сультоприд сульприд тиаприд) бутирофеноны (дроперидол галоперидол) пимозид сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты селективные
• ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам эсциталопрам); антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин
• моксифлоксацин спарфлоксацин ципрофлоксацин) макролиды (эритромицин при внутривенном введении азитромицин кларитромицин. рокситромицин спирамицин) ко-тримоксазол;

- противогрибковые средства: азолы (вориконазол итраконазол кетоконазол флуконазол);

- противомалярийные средства (хинин хлорохин мефлохин галофантрин лумефантрин);

- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении); антиангинальные средства (ранолазин бепридил);

- противоопухолевые средства (вандетаниб мышьяка триоксид оксалиплатин такролимус);

- противорвотные средства (домперидон ондансетрон);

- средства влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); антигистаминные средства (астемизол терфенадин мизоластин);

- прочие лекарственные средства (анагрелид вазопрессин дифеманила метилсульфат кетансерин пробукол пропофол севофлуран терлипрессин теродилин цилостазол)

в связи с увеличением риска развития желудочковых аритмий особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить содержание калия в плазме крови и при необходимости корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами.

Необходим контроль клинического состояния пациента содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять лекарственные средства не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства способные увеличивать продолжительность интервала QТ

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами способными увеличивать продолжительность интервала QT должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT) а также контролировать содержание калия в плазме крови.

Препараты способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при внутривенном введении) глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении) тетракозактид (АКТГ) глицирризиновая кислота (карбеноксолон препараты содержащие корень солодки) слабительные средства стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия обусловленные действием тиазидных диуретиков усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол барбитураты антипсихотические средства (нейролептики) антидепрессанты анксиолитики наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения СКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на центральную нервную систему.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).

Следует с осторожностью одновременно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличивать риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты применяющиеся для лечения подагры (пробенецид сульфинпиразон аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличивать частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например атропин бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин окскарбазепин топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать концентрацию топирамата в сыворотке крови при необходимости назначать препараты калия или корректировать дозу топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в плазме крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств то следует контролировать содержания кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43% соответственно.

Лозартан

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом дигоксином варфарином циметидином и фенобарбиталом.

Рифампицин являясь индуктором метаболизма лекарственных средств снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Флуконазол ингибитор изофермента CYP2C9 снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не изучена. Показано что у пациентов не метаболизирующих лозартан в активный метаболит имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные дают возможность предполагать что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом CYP2C9 а не изоферментом CYP3A4.

Одновременное применение лозартана как и других лекарственных средств блокирующих ангиотензин II или его эффекты с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном триамтереном амторидом эплереноном) калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств влияющих на выведение ионов натрия лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП в том числе селективные ЦОГ-2 могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием в том числе принимающих диуретики) получающих терапию НПВП в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2 одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии обморока гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД функции почек и содержания электролитов в плазме крови у пациентов принимающих одновременно препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан и другие лекарственные средства влияющие на РААС. Одновременное применение АРА II с препаратами содержащими алискирен противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/173 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует соблюдать осторожность из-за возможности развития головокружения или слабости (см. раздел "Побочное действие").

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять препарат по истечении срока годности.

По рецепту.

АО "КРКА, д.д., Ново место", Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia, Словения